簡單適用！川大華西發(fā)文：靶向肝癌新方法

導讀：谷氨酰胺合成酶 （GS） 和精氨酸酶 1 （Arg1） 是廣泛使用的病理標志物，用于區(qū)分肝細胞癌 （HCC） 和肝內(nèi)膽管癌;然而，它們在肝細胞癌中的臨床意義尚不清楚。

近日，四川大學華西醫(yī)院研究團隊在《Chinese Medical Journal》上發(fā)表題為“Glutamine synthetase-negative hepatocellular carcinoma has better prognosis and response to sorafenib treatment after hepatectomy”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)GS?肝細胞癌患者預后較好，肝切除術(shù)后更可能受益于索拉非尼治療。GS的免疫染色可為肝細胞癌分子分層提供一種簡單而適用的方法，以預測肝癌預后并指導靶向治療。

研究背景

肝細胞癌（HCC）是最常見的惡性腫瘤之一，中國的患者約占全球HCC患者的一半。對于早期肝細胞癌，手術(shù)切除是主要治療方法。然而，由于大多數(shù)患者在初始診斷時表現(xiàn)為中度或晚期疾病，手術(shù)切除僅是 <20% 患者的一種選擇。索拉非尼（Sorafenib）作為多激酶抑制劑，靶向絲氨酸-蘇氨酸激酶Raf-1和B-Raf以及血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）-β的受體酪氨酸激酶活性。它是第一個獲批的用于晚期肝癌的全身靶向藥物，據(jù)報道，它能夠?qū)⑼砥诟伟┗颊叩闹形簧鏁r間延長近 3 個月。盡管自2007年以來索拉非尼在晚期肝細胞癌中廣泛使用，但索拉非尼治療的一個主要挑戰(zhàn)是缺乏用于候選篩選的可靠生物標志物。

目前，索拉非尼治療后只有3.3%（安慰劑組為1.3%）的晚期肝癌患者實現(xiàn)了部分緩解，其中54%（安慰劑組為27.6%）顯示病情穩(wěn)定。一些研究已經(jīng)調(diào)查了索拉非尼治療作為肝癌患者手術(shù)后輔助治療的效果，但結(jié)果尚無定論。索拉非尼作為輔助治療的唯一III期試驗STORM試驗發(fā)現(xiàn)，在早期肝細胞癌中，索拉非尼和安慰劑治療在根治性切除或消融術(shù)后的無復發(fā)生存期（RFS）沒有差異。這一結(jié)果部分是因為沒有具有臨床意義的分子分類方案來預測索拉非尼的應答者/無應答者。盡管某些標志物在HCC組織中表達，例如高細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）活性或高腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，據(jù)報道能夠預測HCC對索拉非尼的敏感性，這些標志物在病理診斷中不常規(guī)分析。因此，改善HCC患者治療的關(guān)鍵是找到新的生物標志物來預測那些可能對靶向治療有反應的人。

據(jù)報道，GS陽性（GS+）肝癌腫瘤具有較高的分化等級，GS+ HCC腫瘤患者在射頻熱消融后的總生存期（OS）更好。相比之下，其他組的報告顯示，GS 可能會增強肝細胞癌的轉(zhuǎn)移和復發(fā)，GS表達較高的患者在接受術(shù)后輔助經(jīng)導管動脈化療栓塞時OS更差?？傮w而言，GS表達與全身化療（如索拉非尼輔助治療）敏感性之間的關(guān)聯(lián)尚不清楚。

研究進展

我們的數(shù)據(jù)表明，具有不同GS和Arg1表達水平的HCC腫瘤具有不同的生物學行為，產(chǎn)生對靶向治療的不同預后和反應。由于GS表達對指導預后和靶向治療具有較好的意義，我們首先分析了祖細胞標志物CK19和EpCAM的表達，這兩種標志物均已用于HCC的分子分類，這些標志物的高表達往往表明預后不良。事實上，GS+患者的CK19和EpCAM表達陽性率明顯高于GS?患者。 此外，GS+患者表現(xiàn)出較差的分化和較高的AFP水平以及更頻繁的TP53突變。

具有不同GS和Arg1表達水平的HCC腫瘤中基因表達譜的分析

接下來，我們進行了mRNA測序，以確定HCC腫瘤四個亞組的基因表達譜。如圖顯示四個亞組之間的基因表達譜存在顯著差異，GS表達狀態(tài)對譜譜的影響比Arg1表達狀態(tài)更顯著。與GS?組織相比，GS+ HCC腫瘤表現(xiàn)出多種腫瘤相關(guān)信號通路的異常激活，例如FoxO，Wnt，AMPK，MAPK，Hippo和細胞周期信號通路。然后，我們進行了基因集富集分析，以更全面地描述GS?和GS+ HCC腫瘤的特征。GS+ HCC腫瘤表現(xiàn)出與葡萄糖代謝，TGF-β信號傳導，Wnt和KRAS信號傳導相關(guān)的上調(diào)特征，而mTOR，Notch和JAK-STAT3信號通路下調(diào)。

研究結(jié)果

在目前的研究中，我們評估了大量肝癌患者的GS和Arg1表達，并回顧性分析了GS / Arg1表達與患者結(jié)局之間的關(guān)系。進一步評價GS/Arg1表達與根治性肝切除術(shù)后索拉非尼輔助治療反應的相關(guān)性。我們的結(jié)果表明，與GS+患者相比，占所有患者<30%且具有許多HCC非增殖亞型分子特征和臨床特征的GS-陰性（GS?）患者在術(shù)后對索拉非尼給藥有更好的預后和反應。